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乳腺癌的内分泌治疗汇报人：巧圣网
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一、乳腺癌内分泌治疗的历史、依据二、内分泌治疗的分类三、内分泌治疗方案的选择内容简介
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一、乳腺癌内分泌治疗的历史1896年Beatson报道2例绝经前转移性乳腺癌，在接受双侧卵巢切除手术后病情缓解。二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。1977年FDA批准三苯氧胺上市。
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乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。
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二、内分泌治疗的分类1、非药物治疗：
     （1）手术   切除卵巢、肾上腺、垂体
     （2）放疗   照射双侧卵巢2、药物治疗：  雌激素受体拮抗剂
                 芳香化酶抑制剂
                 LH-RH类似物
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1、非药物治疗
  （1）手术手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切除术、脑垂体切除术。肾上腺切除术及脑垂体切除术:绝经后和已切除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后1年以内的患者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。
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卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄<50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明： 
                        15年生存率      无病生存率
           试验组          52.4%           46.1%
           对照组          45.0%           39.0%      p=0.001
    受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率     
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1、非药物治疗（2）放疗去势放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道，接受放疗去势的患者中约有13%的人会恢复月经，而在年轻患者中比例更高达35%。另外与双侧卵巢切除术相比，放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的应用。
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非药物治疗与药物治疗的比较手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较大。药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆性的，不会给患者带来很大的心理创伤。另外，一些化疗药物可使大多数患者出现闭经，所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。目前，手术和放射去势有逐渐被TAM及LHRH类药物所代替的趋势。
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2、药物治疗20世纪70年代三苯氧胺（TAM）的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑。20世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂(AI)的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。
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根据作用机制可分为三类（1）选择性雌激素受体调变剂（SERMs）——与雌激素竞争激素受体（2）芳香化酶抑制剂（AIs）；——减少体内雌激素的浓度。（3）卵巢去势：促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物 ——减少体内雌激素的浓度。
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（1）选择性雌激素受体调变剂SERMs 是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 期，从而减慢细胞的分裂和生长。 SERMs 分为三类：
  （１）雌激素衍生物，如三苯氧胺；
  （２）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（ raloxifene ）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。
  （３）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群
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（1）选择性雌激素受体调变剂SERMs SERMs最常用的是TAM（三苯氧胺），该药从70年代已作为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。TAM还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因 c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。 TAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。对ER阳性患者有效率可达60％，对ER阴性患者有效率低于10％。 
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三苯氧胺的优点 TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，TAM还有其他一些有益作用，因为其具有选择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。
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三苯氧胺的应用与副作用 TAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合用。推荐剂量为10mg，每日2次。TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓栓塞（约3％）和白内障等。TAM另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生（约0.5％），建议长期服用TAM的患者，每年至少进行1－2次子宫B超或内膜活检。
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TAM为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然TAM作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶AI的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。根据目前的循证医学证据，TAM辅助治疗的标准时间仍为 5 年。
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枸橼酸托瑞米芬（法乐通、TOR） 是TAM的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜及肝脏（脂肪肝）影响较小。已接受TAM治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅为5％，表明两药有交叉耐药性。目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用TAM。目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效和副作用发生率，法乐通并不优于TAM。临床应用剂量：60mg／次／日。
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氟维司群 （Fulvestrant） 
   用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。
   氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与ER有较高亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER 受体的二聚体化，从而抑制了 ER 和 DNA 的结合。同时它还能诱导氟维司群-ER复合物的降解，使细胞上的ER下调。
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氟维司群  在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和 AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。用量用法： 阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，250mg/5ml/支 /11000 元不良反应：胃肠功能的紊乱。
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芳香化酶与乳腺癌  芳香化酶：是细胞色素P－450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。
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（2）芳香化酶抑制剂  
    绝经后妇女体内雌激素的来源主要来自肾上腺分泌的胆固醇转化而成。此外，可以来自脂肪、肌肉组织，正常及肿瘤的乳腺组织所含有的雄烯二酮转化成雌酮及雌二醇，而在此转化过程中，芳香酶起着重要作用。
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    芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“   药物肾上腺切除”。
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芳香化酶抑制剂的分类 可逆的非甾体类：
    氨鲁米特（第一代）
    来曲唑（弗隆）/阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）不可逆的甾体类：
    福美司坦（兰他隆）（第二代）
    依西美坦（阿诺新）（第三代）
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第一代的代表药物氨鲁米特(AG) AG主要应用于绝经后晚期乳腺癌，AG治疗ER阳性乳腺癌有效率可达50％－60％，ER阴性有效率可达14％，AG对骨转移较TAM好，软组织疗效不如TAM。对TAM治疗失败后用作二线治疗者有效率达50％。将AG和TAM合用于绝经后早期乳腺癌，并不能提高临床疗效。推荐剂量250mg每日2－4次AG的主要副作用是疲乏、烦躁、恶心、呕吐。因其对芳香化酶抑制的选择性不高，还有干扰肾上腺皮质激素的合成的缺点，因而临床应用受限。
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第二代芳香化抑制剂
  福美司坦（FMT） 亦称兰他隆，对芳香化酶相对抑制强度为AG的60倍，对绝经后晚期乳腺癌有效率达23％－39％。一般作为二线治疗药物。250mg，深部肌注，每2周1次，不良反应轻，适用于绝经后长期治疗。缺点需经肌注给药，部分患者在给药部位有疼痛、红肿、硬结、感染。
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可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂 包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得），属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与AG相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时不需加肾上腺皮质激素。
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来曲唑（弗隆，Letrozole ）【适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。 【用法用量】每日2.5mg,每日一次【不良反应】雌激素减少引起的药理作用【禁忌症】对活性物质和/或任意辅料过敏，处于绝经前雌激素正常分泌状态；妊娠期；哺乳期。【注意事项】肾功能不全谨慎。【肝功能不全】严重肝功能不全的患者，严密观察。【妊娠期和哺乳期用药】禁用于妊娠期及哺乳期妇女。 
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来曲唑（弗隆）将弗隆与他莫昔芬（TAM）分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。1年及2年生存率数据显示，弗隆在提高生存率方面优于TAM，二者存在显著性差异（p≤0.02）。5年资料显示：首选服用弗隆患者的无进展生存人数几乎是首选TAM患者的两倍。（p=0.011）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较TAM治疗有效率提高78%；而至病情进展的危险性小30%（p = 0.0001）。弗隆 能明显延缓病情进展，使患者生存中位时间达到9.4个月，而TAM仅为6.0个月。(p = 0.0001)。 
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阿那曲唑（瑞宁得）[适应证]：适用于绝经后激素受体阳性乳腺癌的治疗。[用法用量]：成年人(包括老年人)：每日一次，每次1片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量；肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。
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依西美坦（阿诺新，Exemestane）与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；1）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同，它和芳构化酶的结合是不可逆的，2）对芳构化酶的选择性高，抑制作用强，它竞争性且时间依赖性地抑制此酶的活性，且不抑制5α-还原酶的活性，也不与性激素受体结合。 1999年通过FDA。2000年3月在美国、英国、加拿大及多个欧洲国家上市，已成为治疗晚期乳腺癌的二线药物。
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依西美坦（阿诺新）［适应证］：用于经ＴＡＭ治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。 ［用法用量］： 25mg，每日1次，饭后服用，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量［不良反应］：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降，肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（0.3%）。 
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（3）LH-RH类似物
    此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH受体结合，减少LH和FSH的分泌，从而使卵巢分泌雌激素下降。绝经前患者应用LH-RH类似物可使雌激素水平降低到绝经后水平，而此过程是可逆的，对骨质疏松和心血管系统等副作用比卵巢切除轻。所以，LH-RH类似物目前已基本成为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除的替代疗法。 
   戈舍瑞林（Zloadex、诺雷德），于 2002年被美国 FDA 批准用于绝经前晚期乳腺癌的内分泌治疗。
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    25届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似
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戈舍瑞林（Zloadex、诺雷德）目前临床应用较多LH-RH类似物的是戈舍瑞林（goserelin）商品名诺雷德（Zoladex）。该类药物主要用于绝经前晚期乳腺癌，特别是ER和(或)PR阳性者。用法：3.6mg,每28天皮下注射1次。不良反应：可逆性停经；停经综合症，如潮热、阴道干涩、性欲减退等；较少发生：脑病突变、恶心、白细胞减少。
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LHRHa+芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是：
   1、  我国绝经前妇女乳腺癌较多。
   2、  LHRHa等于卵巢切除术。
   3、  LHRHa+TAM优于单用TAM。
   4、  芳香化酶抑制剂优于TAM。
   5、  研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切除+TAM的效果优于CMF化疗。
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（４）雌激素生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。常用于治疗绝经后5年以上患者。ER(+)OR达55%-60%。临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5mg,每日3次。目前极少应用。
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（５）雄激素生理性剂量的雄激素可通过雄激素受体的结合从而刺激细胞的生长，药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNA的合成对绝经后妇女比绝经前者好,雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。
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常用雄激素常用的雄激素制剂：丙酸睾丸酮：50－100mg肌肉注射，每周2－3次，总量一般小于6g；二甲睾酮：5mg每，日4次。
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（６）孕酮类药物抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝  还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低I L－6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。临床实验表明它对ER、PR阳性者的有效率为50％左右，对ER阴性也有20％－30％的有效率，而且对TAM无效或TAM治疗失败者也有较好的反应率。
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孕酮与TAM、AIs的比较孕酮对绝经后和雌激素受体阳性疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上有效率达43％，而绝经5年以下者有效率仅为20％。TAM治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26％，而孕酮治疗失败后应用TAM有效率仅为0.5%。所以，孕酮治疗失败后不能再用TAM治疗。对AIs无效的晚期病人孕激素类药物仍然有效。
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孕酮类药物临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于术后辅助治疗。对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移者疗效稍差。对骨转移患者其疗效和止痛作用优于TAM，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。副作用：食欲增强引起肥胖、体液潴留、高血糖、高血压。常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮
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三、内分泌治疗方案的选择
 Ⅰ期Ⅱ期乳腺癌Ⅲ期Ⅳ期乳腺癌新辅助治疗手术辅助治疗化疗化疗复发一线解救进展缓慢：内分泌；进展迅速：化疗进展二线解救进展三线解救无病生存内分泌治疗内分泌治疗
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内分泌治疗的注意的几个问题不了解、不相信内分泌治疗无计划、无目的的应用不测ER或不根据ER的结果指导治疗不观察、不评估治疗的近期效果不随访、不总结远期效果不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置
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术后辅助内分泌治疗绝经前激素受体阳性： 先用三苯氧胺2～3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂如果三苯氧胺2～3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如 5 年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。 
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绝经后激素受体阳性：术后5年阿那曲唑或来曲唑 三苯氧胺2～3年后，再序贯使用2～3年依西美坦或阿那曲唑三苯氧胺5年后 , 后续强化使用来曲唑5年各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年
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转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1）治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命。转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等） 
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转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2）无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效
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转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（3）有效率：1/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER＋者有效率50～60％，而ER ＋ PR ＋者可达到65～75％。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率<30％。但对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳。
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转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（4）>50岁，ER＋，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。
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复发转移内分泌治疗小结
    复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况 (ER/PR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度：疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗；或采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。 进展缓慢的激素反应性乳腺癌，即激素依赖性乳腺癌，首选内分泌治疗。
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激素反应性乳腺癌概念：是根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和/或复发转移灶ER和/或 PR 阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾经从既往内分泌治疗中获益。进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：激素受体（ER和/或PR）阳性；后无病生存期较长；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。 
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进展缓慢的激素依赖性复发转移内分泌治疗小结绝经前：首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。 绝经后：一线：TAM(=氟维司群)、第三代芳香化酶抑制剂；
          二线：三苯氧胺治疗失败:
               ①第三代芳香化酶抑制剂
               ②氟维司群；
               ③对HER-2〉2+，赫赛汀单药或联合芳香酶抑制剂
          三线：甲地孕酮
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内分泌治疗的联合给药与单药序贯疗法LH-RH联合他莫昔芬与单用LH-RH治疗绝经前乳腺癌病人在有效率、无进展生存期及总生存期上有所改善。
他莫昔芬和AIs应该序贯给药而不是联合给药。
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目前第三代芳香化酶抑制剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当 2 ～ 3 种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。
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乳腺癌的内分泌治疗汇报人：巧圣网